睡眠薬など４４種類 服用繰り返すと副作用のおそれ
2017/04/22
睡眠薬や抗不安薬など精神障害の治療で広く使われている４４種類の薬について、厚生労働省は承認された用量でも、服用を繰り返すと依存性が高まり、副作用が出るおそれがあるとして全国の医療機関に注意を呼びかけています。
厚生労働省によりますと、睡眠薬と抗不安薬、それに抗てんかん薬の合わせて４４種類は、承認された用量でも服用を繰り返すと依存性が高まり、服用をやめたときに不眠の症状が悪化したり、けいれんや頭痛などの副作用が起きたりするおそれがあり、こうした報告が去年６月末までに４７０件余り寄せられたということです。
このため、厚生労働省は全国の医療機関に対し、医師が安易に継続して処方することがないように注意するよう呼びかけています。
また、製薬会社に対しても添付文書を改訂し、継続的に使用する場合は治療上の必要性を十分に検討するとともに、使用を中止する際も症状が悪化しないよう徐々に量を減らすなどして、慎重を期すことを医療機関に呼びかけるよう指示しました。
厚生労働省は「不眠症や不安障害などの治療は難しく、薬の使用が長期間に及ぶことも多いが、医師には処方が適切かどうか、慎重に見極めてほしい」と話しています。
ソース元＝NHKニュースweb
催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性に係る注意事項について
１．はじめに
睡眠薬や抗不安薬は、様々な診療科において処方され，臨床現場で幅広く使用されています。その中でベンゾジアゼピン（BZ）受容体に作用するBZ受容体作動薬は、γ-アミノ酪酸（GABA）A-BZ受容体複合体に結合しGABAA受容体機能を増強することで、抑制系の神経伝達を促進し、催眠鎮静作用、抗不安作用、筋弛緩作用及び抗けいれん作用を示します。本邦では、昭和36年３月にクロルジアゼポキシドが承認されて以降、多くのBZ受容体作動薬が催眠鎮静薬及び抗不安薬として承認されています。
BZ受容体作動薬では、大量連用により薬物依存を生じることがあることが知られており、多くの場合、添付文書の「使用上の注意」の項において大量連用時の依存性に関する注意喚起を行っています。これは1960年代初頭より海外でBZ受容体作動薬の依存性に関する報告が散見されていましたが、そのほとんどが大量、長期連用時の離脱症状発現の報告であり、依存になりやすい体質の患者に長期間、大量投与した場合のみ出現するとの考え方１）が影響していると考えられます。しかしながら1980年代になりBZ受容体作動薬の依存性に対する認識が変わり、問題の中核は、濫用や医療外使用によるものではなく医療上の使用で生じる依存であるとする考えが徐々に浸透してきています１）。
このような状況を踏まえ，催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬のうち，依存性関連の副作用が添付文書に記載されている医薬品（表１参照）について，国内副作用報告の集積状況，依存及び離脱症状に関する文献及び国内ガイドラインに基づき，依存性等の安全性を検討しました。
その結果、「使用上の注意」改訂を製造販売業者に対して指示することが適切と判断したことから、平成29年３月17日に開催された平成28年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会２）での検討後、平成29年３月21日に「使用上の注意」改訂を指示しました。３）本稿では、今般の「使用上の注意」の改訂内容及びこれらの医薬品を使用する際に注意すべき点等について紹介します。
２．催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性等に関する調査結果と添付文書改訂
販売開始から平成28年６月30日までに製造販売業者が入手した国内における重篤及び非重篤の依存及び離脱症状等に関連する事象（以下，依存関連事象）を集計した結果，依存関連事象が50件以上報告された成分は、エチゾラム695例720件、アルプラゾラム171例179件、トリアゾラム158例163件、ゾルピデム酒石酸塩126例129件、クロチアゼパム118例121件及びロフラゼプ酸エチル64例74件であり、いずれもBZ受容体作動薬でした。また，バルビツール酸（BA）系薬剤及び非BA系薬剤では，依存関連事象の報告は少なく，その中で最も報告数が多い成分はペントバルビタールカルシウム15例17件でした。
国内副作用報告において、１日投与量が承認用量範囲内の症例は計473例であり、それらのうち、投与期間が明確になっている症例は116例であり、投与期間が14日以内の症例が15例、15日以上の症例が101例でした。一方、１日投与量が承認用量を超えていた症例は計442例であり、それらのうち投与期間が明確になっている症例は54例であり，投与期間が14日以内の症例が41例、15日以上の症例が13例でした。
なお、承認用量を超えていた症例計442例のうち、「企図的過量投与」及び「企図的製品誤用」の副作用/有害事象名（MedDRA-PT）を含む症例が369例でした。これらの副作用報告，依存及び離脱症状等に関する総説及び国内ガイドラインの記載内容を踏まえ、以下の①～⑥の改訂が必要と判断しました。
①BZ受容体作動薬の長期間の服用により身体依存が形成され，減量や中止時に離脱症状があらわれることがあり、依存形成の機序としてGABAA受容体α１サブユニットの関与が想定されることから、長期投与のおそれがある、あるいは長期投与が想定される催眠鎮静薬，抗不安薬又は抗てんかん薬として使用されるBZ受容体作動薬の「重大な副作用」の項に「依存性」があらわれる旨を注意喚起する。
②BZ受容体作動薬において，依存は「大量連用」に限らず、承認用量の範囲内においても「連用」により形成されることから，依存があらわれる場合の注意喚起を「大量連用により」から「連用により」に、離脱症状があらわれる場合の注意喚起を「大量投与又は連用中における」から「連用中における」に変更する。
③BA結合部位に結合するすべてのBA系薬剤に依存形成が起こり得ると考えられることから催眠鎮静薬、抗不安薬又は抗てんかん薬として使用されるすべてのBA系薬剤の「重大な副作用」の項に「薬物依存」があらわれる旨を注意喚起する。
④非BA系薬剤のクロラール類及びブロモバレリル尿素も依存を形成するとされていることから離脱症状があらわれる場合の注意喚起を「大量投与又は連用中」から「連用中」に変更する。
⑤BZ受容体作動薬及びBA系薬剤の「重大な副作用」の項の「依存性もしくは薬物依存」に、「用量及び使用期間に注意し慎重に投与する」旨を追記する。
⑥催眠鎮静薬及び抗不安薬としての効能をもち、長期投与のおそれがあるBZ受容体作動薬、BA系薬剤及び非BA系薬剤について長期投与により形成され得る依存を事前に回避できるように、「重要な基本的注意」の項に「漫然とした継続投与による長期使用を避ける」旨及び「本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する」旨を追記する。また、BZ受容体作動薬において、統合失調症等の精神障害者への投与により、奇異反応に相当する。
刺激興奮、錯乱等の副作用があらわれると注意喚起されていますが、これらの副作用はあらゆる投与患者であらわれる可能性があるため、「統合失調症等の精神障害者」等の記載を削除することが適切と判断しました。
なお、平成29年３月21日付の使用上の注意の改訂箇所は本号の「４．使用上の注意の改訂について（その283）（P18）」を参照してください。
３．催眠鎮静薬，抗不安薬又は抗てんかん薬を使用する際に注意すべき事項
BZ受容体作動薬に代表される催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬は，用量のみならず使用期間にも注意して適正に使用することで、期待される有効性と安全性が確保される薬剤です。これまで、大量連用による依存性及び離脱症状を添付文書にて注意喚起してきましたが、承認用量の範囲内においても、これらの医薬品の連用により依存関連の副作用が発現した症例が報告されていることを踏まえ、これらの依存性がある医薬品を使用する際には、最新の添付文書等を十分確認の上、表２に示す注意事項にご留意いただくとともに、患者の適切な服薬管理，服薬指導をしていただくようお願いいたします。４）
表２
○ 承認用量の範囲内においても、連用により薬物依存が生じることがあるので①用量及び使用期間に注意し、慎重に投与すること。②催眠鎮静薬又は抗不安薬として使用する場合には，漫然とした継続投与による長期使用を避けること。投与を継続する場合には，治療上の必要性を検討すること。
○ 承認用量の範囲内においても，連用中における投与量の急激な減少又は投与の中止により，原疾患の悪化や離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。
○ ベンゾジアゼピン受容体作動薬については、統合失調症患者や高齢者に限らず、刺激興奮、錯乱等があらわれることがあるので、観察を十分に行うこと。
５．おわりに
医療関係者は、今回の改訂の主旨をご理解いただくとともに引き続き、催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬の適正使用にご協力をお願いいたします。また、独立行政法人医薬品医療機器総合機構から「PMDAからの医薬品適正使用のお願い（医療従事者向け）：ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性について」５）が発出されておりますので、適宜ご参照いただきますようお願いいたします。
＜参考＞
１）薬局 2015；66（12）：2949-2954
２）平成28年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会（平成29年３月17日開催）
資料1-4
３）「使用上の注意」の改訂について（平成29年３月21日付薬生安発0321第１号）
４）催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の「使用上の注意」改訂の周知について（依頼）（平成29年３月21日付薬生安発0321第２号及び第３号）
５）PMDAからの医薬品適正使用のお願い（医療従事者向け）：ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性について
参照元 ： 催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性に係る注意事項についてpdf
2017/04/22
睡眠薬や抗不安薬など精神障害の治療で広く使われている４４種類の薬について、厚生労働省は承認された用量でも、服用を繰り返すと依存性が高まり、副作用が出るおそれがあるとして全国の医療機関に注意を呼びかけています。
厚生労働省によりますと、睡眠薬と抗不安薬、それに抗てんかん薬の合わせて４４種類は、承認された用量でも服用を繰り返すと依存性が高まり、服用をやめたときに不眠の症状が悪化したり、けいれんや頭痛などの副作用が起きたりするおそれがあり、こうした報告が去年６月末までに４７０件余り寄せられたということです。
このため、厚生労働省は全国の医療機関に対し、医師が安易に継続して処方することがないように注意するよう呼びかけています。
また、製薬会社に対しても添付文書を改訂し、継続的に使用する場合は治療上の必要性を十分に検討するとともに、使用を中止する際も症状が悪化しないよう徐々に量を減らすなどして、慎重を期すことを医療機関に呼びかけるよう指示しました。
厚生労働省は「不眠症や不安障害などの治療は難しく、薬の使用が長期間に及ぶことも多いが、医師には処方が適切かどうか、慎重に見極めてほしい」と話しています。
ソース元＝NHKニュースweb
催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性に係る注意事項について
１．はじめに
睡眠薬や抗不安薬は、様々な診療科において処方され，臨床現場で幅広く使用されています。その中でベンゾジアゼピン（BZ）受容体に作用するBZ受容体作動薬は、γ-アミノ酪酸（GABA）A-BZ受容体複合体に結合しGABAA受容体機能を増強することで、抑制系の神経伝達を促進し、催眠鎮静作用、抗不安作用、筋弛緩作用及び抗けいれん作用を示します。本邦では、昭和36年３月にクロルジアゼポキシドが承認されて以降、多くのBZ受容体作動薬が催眠鎮静薬及び抗不安薬として承認されています。
BZ受容体作動薬では、大量連用により薬物依存を生じることがあることが知られており、多くの場合、添付文書の「使用上の注意」の項において大量連用時の依存性に関する注意喚起を行っています。これは1960年代初頭より海外でBZ受容体作動薬の依存性に関する報告が散見されていましたが、そのほとんどが大量、長期連用時の離脱症状発現の報告であり、依存になりやすい体質の患者に長期間、大量投与した場合のみ出現するとの考え方１）が影響していると考えられます。しかしながら1980年代になりBZ受容体作動薬の依存性に対する認識が変わり、問題の中核は、濫用や医療外使用によるものではなく医療上の使用で生じる依存であるとする考えが徐々に浸透してきています１）。
このような状況を踏まえ，催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬のうち，依存性関連の副作用が添付文書に記載されている医薬品（表１参照）について，国内副作用報告の集積状況，依存及び離脱症状に関する文献及び国内ガイドラインに基づき，依存性等の安全性を検討しました。
その結果、「使用上の注意」改訂を製造販売業者に対して指示することが適切と判断したことから、平成29年３月17日に開催された平成28年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会２）での検討後、平成29年３月21日に「使用上の注意」改訂を指示しました。３）本稿では、今般の「使用上の注意」の改訂内容及びこれらの医薬品を使用する際に注意すべき点等について紹介します。
２．催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性等に関する調査結果と添付文書改訂
販売開始から平成28年６月30日までに製造販売業者が入手した国内における重篤及び非重篤の依存及び離脱症状等に関連する事象（以下，依存関連事象）を集計した結果，依存関連事象が50件以上報告された成分は、エチゾラム695例720件、アルプラゾラム171例179件、トリアゾラム158例163件、ゾルピデム酒石酸塩126例129件、クロチアゼパム118例121件及びロフラゼプ酸エチル64例74件であり、いずれもBZ受容体作動薬でした。また，バルビツール酸（BA）系薬剤及び非BA系薬剤では，依存関連事象の報告は少なく，その中で最も報告数が多い成分はペントバルビタールカルシウム15例17件でした。
国内副作用報告において、１日投与量が承認用量範囲内の症例は計473例であり、それらのうち、投与期間が明確になっている症例は116例であり、投与期間が14日以内の症例が15例、15日以上の症例が101例でした。一方、１日投与量が承認用量を超えていた症例は計442例であり、それらのうち投与期間が明確になっている症例は54例であり，投与期間が14日以内の症例が41例、15日以上の症例が13例でした。
なお、承認用量を超えていた症例計442例のうち、「企図的過量投与」及び「企図的製品誤用」の副作用/有害事象名（MedDRA-PT）を含む症例が369例でした。これらの副作用報告，依存及び離脱症状等に関する総説及び国内ガイドラインの記載内容を踏まえ、以下の①～⑥の改訂が必要と判断しました。
①BZ受容体作動薬の長期間の服用により身体依存が形成され，減量や中止時に離脱症状があらわれることがあり、依存形成の機序としてGABAA受容体α１サブユニットの関与が想定されることから、長期投与のおそれがある、あるいは長期投与が想定される催眠鎮静薬，抗不安薬又は抗てんかん薬として使用されるBZ受容体作動薬の「重大な副作用」の項に「依存性」があらわれる旨を注意喚起する。
②BZ受容体作動薬において，依存は「大量連用」に限らず、承認用量の範囲内においても「連用」により形成されることから，依存があらわれる場合の注意喚起を「大量連用により」から「連用により」に、離脱症状があらわれる場合の注意喚起を「大量投与又は連用中における」から「連用中における」に変更する。
③BA結合部位に結合するすべてのBA系薬剤に依存形成が起こり得ると考えられることから催眠鎮静薬、抗不安薬又は抗てんかん薬として使用されるすべてのBA系薬剤の「重大な副作用」の項に「薬物依存」があらわれる旨を注意喚起する。
④非BA系薬剤のクロラール類及びブロモバレリル尿素も依存を形成するとされていることから離脱症状があらわれる場合の注意喚起を「大量投与又は連用中」から「連用中」に変更する。
⑤BZ受容体作動薬及びBA系薬剤の「重大な副作用」の項の「依存性もしくは薬物依存」に、「用量及び使用期間に注意し慎重に投与する」旨を追記する。
⑥催眠鎮静薬及び抗不安薬としての効能をもち、長期投与のおそれがあるBZ受容体作動薬、BA系薬剤及び非BA系薬剤について長期投与により形成され得る依存を事前に回避できるように、「重要な基本的注意」の項に「漫然とした継続投与による長期使用を避ける」旨及び「本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する」旨を追記する。また、BZ受容体作動薬において、統合失調症等の精神障害者への投与により、奇異反応に相当する。
刺激興奮、錯乱等の副作用があらわれると注意喚起されていますが、これらの副作用はあらゆる投与患者であらわれる可能性があるため、「統合失調症等の精神障害者」等の記載を削除することが適切と判断しました。
なお、平成29年３月21日付の使用上の注意の改訂箇所は本号の「４．使用上の注意の改訂について（その283）（P18）」を参照してください。
３．催眠鎮静薬，抗不安薬又は抗てんかん薬を使用する際に注意すべき事項
BZ受容体作動薬に代表される催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬は，用量のみならず使用期間にも注意して適正に使用することで、期待される有効性と安全性が確保される薬剤です。これまで、大量連用による依存性及び離脱症状を添付文書にて注意喚起してきましたが、承認用量の範囲内においても、これらの医薬品の連用により依存関連の副作用が発現した症例が報告されていることを踏まえ、これらの依存性がある医薬品を使用する際には、最新の添付文書等を十分確認の上、表２に示す注意事項にご留意いただくとともに、患者の適切な服薬管理，服薬指導をしていただくようお願いいたします。４）
表２
○ 承認用量の範囲内においても、連用により薬物依存が生じることがあるので①用量及び使用期間に注意し、慎重に投与すること。②催眠鎮静薬又は抗不安薬として使用する場合には，漫然とした継続投与による長期使用を避けること。投与を継続する場合には，治療上の必要性を検討すること。
○ 承認用量の範囲内においても，連用中における投与量の急激な減少又は投与の中止により，原疾患の悪化や離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。
○ ベンゾジアゼピン受容体作動薬については、統合失調症患者や高齢者に限らず、刺激興奮、錯乱等があらわれることがあるので、観察を十分に行うこと。
５．おわりに
医療関係者は、今回の改訂の主旨をご理解いただくとともに引き続き、催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬の適正使用にご協力をお願いいたします。また、独立行政法人医薬品医療機器総合機構から「PMDAからの医薬品適正使用のお願い（医療従事者向け）：ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性について」５）が発出されておりますので、適宜ご参照いただきますようお願いいたします。
＜参考＞
１）薬局 2015；66（12）：2949-2954
２）平成28年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会（平成29年３月17日開催）
資料1-4
３）「使用上の注意」の改訂について（平成29年３月21日付薬生安発0321第１号）
４）催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の「使用上の注意」改訂の周知について（依頼）（平成29年３月21日付薬生安発0321第２号及び第３号）
５）PMDAからの医薬品適正使用のお願い（医療従事者向け）：ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性について
参照元 ： 催眠鎮静薬，抗不安薬及び抗てんかん薬の依存性に係る注意事項についてpdf
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